Lograr biomarcadores y un diagnóstico genético para el Síndrome de Rett

Conocer todos los entresijos del Síndrome de Rett. Ése es el desafío que se ha planteado el Servicio de Medicina Genética y Molecular del Hospital Sant Joan de Déu. En este centro son varios los proyectos que están en marcha para saber más sobre esta patología neurológica de origen genético, que padece una de cada 12.000 niñas y que se manifiesta entre los 6 y los 18 meses de vida haciendo que pierdan las capacidades que ya habían adquirido.

En 2015 este equipo de investigadores ha obtenido, mediante la plataforma de crowdfounding precipita.es, creada por el Ministerio de Economía y Competitividad y la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (Fecyt), los 11.150 euros necesarios para impulsar un estudio dirigido a detectar los genes que pueden estar implicados en el Síndrome de Rett, además de haber conseguido un proyecto del Fondo de Investigación Sanitaria (FIS), que se desarrollará de 2016 a 2018.

Como explica Judith Armstrong, doctora en genética del servicio, hasta ahora se conoce que la mayoría de las niñas afectadas por esta enfermedad presentan mutaciones en los genes MECP2, CDKL5 o FOXG1 pero los investigadores han constatado que una de cada cinco no presentan mutaciones en ninguno de estos genes. "Hemos intentado secuenciar a nivel de exoma a varias pacientes sin mutación de estos dos genes para ver si encontrábamos un cuarto gen implicado. Nuestra sorpresa es que no hemos encontrado sólo uno, sino varios", detalla Armstrong al tiempo que aclara que el gen principal es el MECP2, que se encuentra mutado en el 80 por ciento de los pacientes y que actúa "como un director de orquesta" y cuando no funciona bien, los genes que van detrás, no están bien dirigidos. "Toda esta vía de genes que no están bien dirigidos parece ser que es la misma que la de estos nuevos genes que hemos encontrado mutados", apunta.

La cuestión es que, hasta el momento, el diagnóstico de la patología se realiza a través de síntomas clínicos, por el neurólogo o el pediatra, pero al no haber herramientas genéticas éste se complica porque la sintomatología se solapa con otras patologías. "Es difícil ver cuándo hay un retraso del desarrollo psicomotor o cuándo ha habido un retroceso. Estamos observando que hay muchos síndromes que pueden cursar con una clínica parecida al Rett pero que no es, o sí, y tenemos que ampliar un poco más el espectro clínico", apunta la investigadora. Además con un diagnóstico genético se podría dar información a las familias sobre la probabilidad de tener otro hijo con la enfermedad, y ofrecer un diagnóstico prenatal.

En el Sant Joan de Déu la máxima es intentar hacer una investigación lo más traslacional posible, dando respuesta a las preguntas que se va haciendo el clínico. De este modo, con el proyecto de investigación que ha recibido de las ayudas de precipita.es, y que comienza al año que viene, se pretende estudiar a las pacientes que no tienen genes mutados ni ninguna delección haciéndoles un genoma en vez de un exoma, para poder ver los intrones y los exones de todos los genes. "Es posible que encontremos mutaciones que se encuentran en el intrón pero que pueden afectar a la expresión de la proteína, por ejemplo. A lo mejor estamos buscando genes nuevos y no los hay y lo que tenemos que buscar son mutaciones en lugares nuevos", aventura.

La otra cara del estudio es ver qué pasa con los pacientes en los que se ha encontrado la mutación pero que tienen distinta manifestación clínica. Lo lógico sería esperar un comportamiento similar pero no es así y esto es indicativo de que hay algo más que está afectando al entorno del genoma. A juicio de Armstrong, hay proteínas que están influyendo en este diagnóstico, por eso han seleccionado a tres pacientes de cada mutación y están estudiando su RNA para ver qué genes tiene activos y qué genes tiene inactivos la paciente que tiene la mutación MECP2 y comprobar si son los mismos que los del resto.

"Pretendemos dar un pronóstico mejor para la enfermedad y saber por qué no funciona el mismo antiepiléptico en todos los pacientes. Buscamos biomarcadores", apunta la investigadora. Algo fundamental para estas pacientes porque en aquellas que tienen MECP2 mutado hay una falta de función de la proteína que provoca la enfermedad pero los estudios han demostrado que si se administra más proteína de la necesaria se puede producir otro síndrome: el de duplicación del MECP2.

Así, en la actualidad hay en marcha diferentes estrategias terapéuticas para intentar mejorar la calidad de vida de estas pacientes, áun sin resultados. De este modo, se está investigando en terapia génica, que trata de cambiar la mutación del gen y producir una proteína nueva. La otra línea es la protéica pero se está viendo que aunque se produzca en el laboratorio MECP2 ésta se tiene que activar, algo complicado porque hay que pasar la barrera hematoencefálica.

La otra vía es la de las terapias farmacológicas, intentando encontrar un fármaco que simule la acción que puede hacer MECP2. En EE.UU. se está probando una terapia farmacológica, IGF-1, que se está investigando también con pacientes X frágil y que ha conseguido mejorar la comunicación entre dentritas y la conexión neuronal. "Aún así nos falta un biomarcador que indique que se ha estabilizado realmente la enfermedad", apostilla.

Piel para desarrollar neuronas

Otro de los proyectos que tiene en marcha el hospital, en colaboración con un grupo de investigación portugués, es el desarrollo de neuronas a partir de células de la piel de las pacientes en ratones. "Sacamos células de la piel del paciente —que tienen la mutación—, se cultivan y se indiferencian, de manera que puedan transformarse en otra célula, como neuronas, y eso nos podría ayudar a probar fármacos", señala Armstrong. Esta investigación y la colaboración con neuropediatría del hospital, hace que también se esté investigando en las posibilidades que ofrece la modulación de los receptores de adenosina. "Estamos viendo que estos pacientes tienen los neurotransmisores alterados, si somos capaces de ver qué neurotransmisores tienen alterados podríamos hacer un cocktail de fármacos para mejorar la sinapsis de estas pacientes", apostilla.

Un registro

A la hora de investigar y tratar el síndrome de Rett es importante tener la posibilidad de comparar datos con otros centros. Así, según explica Armstrong, hay dos bases de datos importantes, una a nivel europeo y otra a nivel internacional. La del nivel europeo tiene una ventaja, que están implementadas por neurólogos y pediatras, mientras que en la base de datos internacional son los padres los que incluyen la información con lo cual se puede aportar subjetividad a la hora de describir la clínica. El Hospital Sant Joan de Déu participa en las dos. "Lo importante es no duplicar esfuerzos. Colaboramos con 425 pacientes y estamos intentando que se nos denomine centro de referencia de la enfermedad porque así podemos tener acceso a más muestras de otras comunidades", señaló la investigadora al tiempo que incidió en que, a la hora de acceder a un tratamiento, dependiendo de la comunidad autónoma cuesta pedir un traslado de centro.

Asimismo, desde el Servicio de Medicina Genética y Molecular del hospital también están trabajando en la realización de mapas funcionales. En concreto, han comenzado con uno centrado en el síndrome de duplicación de MECP2. "Tener los dos tipos de pacientes puede dar una idea a nivel funcional de qué es lo que está pasando. La idea es que este proyecto sea más amplio en 2016", puntualizó.

Fuente: Gaceta Médica